Stiai ca exista insulina inhalabila? Plus cateva informatii despre tipuri de insulina.

Ei bine, eu nu stiam.

Am citit de curand un articol din JAMA (mai precis, un min-articol de review si educatie) in care se discuta un pic despre Afrezza, insulina inhalabila cu actiune rapida, aprobata in 2014 de catre FDA in SUA (EMA nu a dat inca verdictul pentru Europa). Din februarie 2015 este disponibila spre vanzare cu reteta in majoritatea farmaciilor americane (sau cel putin asa sustin Sanofi, care au intrat intr-un parteneriat cu Mannkind, producatorii medicamentului, pentru distributie, vanzare si impartirea profitului).

Afrezza Inhaler with 8 unit and 4 unit cartridges of Afrezza (insulin human) Inhalation

Afrezza este o insulina cu actiune rapida, cu concentratia maxima atinsa in sange la 12-15 minute de la inhalarea chiar inainte de inceperea unei mese si efectul maxim atins la aproximativ 50 minute dupa administrare. Inhalatorul este reutilizabil pana la 15 zile si cartusele cu insulina vin preincarcate cu 4 sau 8 unitati (pentru moment, singurele disponibile).

Fiind insulina cu actiune rapida, pacientii cu diabet zaharat de tip 1 (cel autoimun, sau “al copilariei”, in care corpul secreta anticorpi impotriva celulelor producatoare de insulina din pancreas, ceea ce duce la lipsa insulinei din circulatie si la probleme hiperglicemice) au in continuare nevoie de injectii cu insulina cu durata lunga de actiune pentru mentinerea glicemiei in anumite limite pe parcursul unei intregi zile.

Comparata cu o insulina cu actiune rapida injectabila (insulina lispro), are un efect cu o durata un pic mai scurta, dar care apare ceva mai repede decat la cea injectabila (zice articolul JAMA). Efectele sale adverse ar fi tuse, iritare a gatului si hipoglicemie (primele doua normale pentru un medicament inhalat, a doua normala pentru orice tip de insulina cu actiune rapida).

De asemenea, se pare ca acest tip de insulina poate produce bronhospasm la1000px-Asthma_before-after pacientii cu astm sau BPOC (bronhopneumonie obstructiva cronica), deci este contraindicata la acestia (si se recomanda precautie la cei cu alte probleme pulmonare).

Interesant mi se pare faptul ca nu este recomandabila spre a fi folosita in tratamentul ketoacidozei diabetice – dar presupun ca asta are mai degraba legatura cu faptul ca tratamentul in acest caz trebuie facut de un medic, nu de oricine (din cauza specificului fiziologic si de tratament medicamentos pentru acest tip de criza).

Informatii despre Afrezza de aici.

Pe langa usurinta in administrare, acest tip de insulina are si beneficiul adaugat de a scadea putin riscul de administrare a unui tip gresit de insulina sau de doza. Un studiu JAMA din 2014, care lua in calcul toate vizitele la urgente in SUA din 2007-2011 legate de insulina/hipoglicemie/erori asociate arata ca principala problema pentru diabetici este faptul ca nu coreleaza corect administrarea insulinei cu o masa, apoi administrarea tipului incorect sau dozei incorecte de insulina.

Oricat de departe a ajuns stiinta in tratarea diabetului, problema principala tine tot de educatia pacientului, nu neaparat de eficienta tratamentului.

Pe tema asta, Sanofi e in curs de a infiinta mai multe clinici de diabet in India (vor sa aiba 200 pana in 2016), unde se estimeaza ca 65 de milioane de oameni sufera de diabet si peste 70 de milioane sunt in stadiul de prediabet. Gandire de perspectiva (chit ca e motivata de profit).

Problema cea mai mare a acestui tip de insulina? Pretul! Articolul JAMA spune ca in SUA, bazat pe costurile de lista, ar costa cam cu 80% mai mult tratamentul (pentru aproape o luna) pentru un pacient standard fata de unul cu insulina injectabila. Un site NHS cu informatii despre Afrezza ofera ca preturi zilnice 7,54$ vs 3,14$ pentru Afrezza vs. Apidra (o alta insulina cu actiune rapida, injectabila). Asta inseamna un pret mai mult de dublu…

Acuma, oricat de entuziasmati ar fi pe tema asta investitorii si site-urile de sfaturi economice de pe internet, medicamentul asta va trebui sa convinga pacientii si medicii ca merita costurile mai mari, ceva deloc usor de facut.

Cel mai interesant este faptul ca exista un precedent – Exubera. Prima insulina inhalabila, produsa de Pfizer, aprobata de FDA in ianuarie 2006. A fost retrasa de pe piata in octombrie 2007, cu pierderi estimate pentru Pfizer de 2,8 miliarde de dolari. De ce a esuat? Se pare ca un argument a fost si pretul, care era de aproximativ 5 dolari pentru dozele zilnice, vs. 2-3 $ cat costa insulina injectabila.

Un articol din 2008 ofera alte informatii utile pe tema esecului Exubera:exubera

Pacientii nu se tem numai de injectie, cat si de aspecte sociale: cresterea in greutate, riscul de hipoglicemie, intimitate (inhalatorul era imens – foarte vizibil), comoditatea utilizarii inhalatorului (nu era atat de simplu de folosit, necesita ceva munca de educatie inainte, dozele erau dificil de fractionat). Pretul mare era dat nu neaparat de costurile mari ale studiilor clinice imense, care au permis aprobarea concomitenta si de FDA si de EMA (in Europa), dar si de faptul ca trebuia folosita intr-un cartus o cantitate mult mai mare de insulina pentru a fi inhalat suficienta substanta activa.

Pentru cine e curios despre ce ne rezerva viitorul, enumar (din articolul asta) cateva metode de administrare a insulinei la care se lucreaza in ultimii ani:

  • metodele vechi (deja) in vest (dar mai rar folosite in Romania, din cauza costurilor) sunt in permanenta evolutie si optimizare: stiloul-injector de insulina, pompele de insulina.
  • “pancreasul artificial”: un fel de pompa de insulina cu monitorizare continua a glicemiei si cu administrare constanta a unei doze strans-legate de glicemie

  • administrarea bucala de insulina aerosolizata, absorbita prin mucoasa obrajilor si a gatului. Se folosesc molecule mari, care nu ar putea fi absorbite prin plamani. Singura problema e ca trebuie administrate multe pufuri pentru a se obtine o doza utila.

  • administrarea orala de insulina atasata la nanoparticule din polimeri biodegradabili care o ajuta sa treaca prin mediul acid al stomacului si sa evite si enzimele care ar distruge insulina rapid (fiind o proteina). Problema tine de absorbtia intestinala, aparent.

  • administrare transdermica (ganditi-va la un leucoplast): se foloseste tehnologia micro-acelor, combinata cu diferiti amplificatori chimici.

microneedles

Pentru cine e interesat de o comparatie intre tipurile diferite de insulina injectabila disponibile, ofer un tabel si link-ul asta (care nu e chiar adus la zi).

tipuri de insulina

Drepturi foto Sanofi, wikipedia commons, NYTimes, HP si uspharmacist.com.

Sfarsitul injectiei cu insulina este aproape

Ca asistent medical poti face o gramada de greseli care sa puna in pericol viata pacientului. Infectiile cauzate de nerespectarea regulilor de baza de igiena sunt pe primul loc, dar lista este lunga: indiferenta, incompetenta si necunoasterea unor reguli de baza in medicina pot duce la nenumarate complicatii, chiar moartea. In SUA, 98.000 de oameni mor anual din cauza unor erori medicale.

Ei bine, printre lucrurile pe care cred ca le-am auzit de la mai multi profesori si asistente este si atentionarea in legatura cu dozarea injectiei de insulina. Niciodata nu administra mai multa insulina decat este prescrisa pacientului si intotdeauna asigura-te de 2 ori ca doza administrata este corecta*. De ce? Daca de hiperglicemie mai scapi pacientul, hipoglicemia (socul insulinic) este un caz de urgenta medicala si poate ucide rapid un pacient.

Un pic de teorie. Asa cum (ar trebui sa) stim cu totii, diabetul e de mai multe feluri. Avem:

  • diabetul zaharat de tip 1: apare majoritar la copii, e cauzat de o combinatie de factori genetici si de mediu, presupune distrugerea progresiva autoimuna a celulelor producatoare de insulina – deci pacientul devine insulino-dependent relativ repede. Dieta si sportul sunt recomandate.
  • diabetul zaharat de tip 2: apare in general la adulti (dar nu e limitat la o anume categorie de varsta), e cauzat de o rezistenta sistemica la insulina, combinata (sau nu) cu o scadere a cantitatii de insulina secretate de pancreas.  Dieta si sportul ajuta la tinerea in frau a bolii, dar unii bolnavi ajung insulino-dependenti (sau iau medicamente orale pentru managementul glicemiei).

  • mai exista si diabet gestational si alte tipuri rare de diabet.

  • nu in ultimul rand, avem si diabetul insipid, care nu e o boala metabolica, ci o problema cu hormonul antidiuretic (ADH) – ori se secreta prea putin, ori rinichii nu mai raspund corect la el. E asemanator cu diabetul zaharat pentru ca are 1 dintre cele 3 simptome de baza: poliuria. Cuvantul diabet vine din greaca veche (unde insemna sifon) – de aici radacina comuna a bolilor. Acest tip de diabet n-are nici o legatura cauzala cu insulina si/sau glicemia.

Care e treaba cu insulina asta? Este un hormon secretat de partea endocrina a pancreasului (celulele beta din insulele lui Langerhans). Cum regleaza cantitatea de glucoza din sange? Le “spune” celulelor sa permita glucozei (aflate in circulatia sistemica) sa intre în celule, ceea ce porneste o cascada de efecte metabolice. Cand ai diabet, cantitatea de glucoza din sange creste din ce in ce mai mult (hiperglicemie), ceea ce duce la dereglari metabolice si (dupa o vreme) la afectari ale diferitelor organe si sisteme ale corpului.

Multi romani stiu ca N. Paulescu a “descoperit” insulina. El de fapt a folosit pe caini diabetici o solutie apoasa sarata in care introdusese pancreas de vaca, tratat si purificat in prealabil cu HCl si NaOH. A avut un rol important in descoperirea insulinei si a rolului ei, dar nu a fost primul care a intuit rolul ei in corp si faptul ca poate trata diabetul. Multa vreme a fost folosita ca tratament insulina porcina, din cauza lipsei unui mod de-a (re)produce insulina umana. De-a lungul anilor, s-au descoperit moduri de-a purifica insulina porcina, s-a adaugat insulina bovina, apoi protamina, apoi zinc. La inceputul anilor 80 se reuseste producerea la scara larga a insulinei umane, folosind recombinarea genetica (in bacterii de E. Coli). Cercetarea in domeniu incearca in prezent sa produca analogi ai insulinei umane, care sa fie mai eficienti decat aceasta in managementul glicemiei.

Ei, de ani de zile se incearca sa se elimine nevoia de injectii zilnice pentru diabetici. Aceste injectii prezinta anumite riscuri. Ori nu sunt facute la timp, ori sunt facute incorect, cu o cantitate prea mare de insulina. Injectiile repetate prezinta riscul de infectie sistemica – mai ales la un pacient tarat, ca un diabetic. Insulina pastrata in conditii improprii este periculoasa pentru diabetic.

Se pare ca viitorul apropiat va aduce pe piata dispozitive relativ sigure, care pot administra semi-automat insulina in circulatia sistemica, in functie de glicemia calculata de dispozitiv.

Printre probelemele principale pe care trebuie sa le rezolve un asemenea dispozitiv ar fi:

  1. Modul de calcul al glicemiei si sensibilitatea acestuia. Erorile de calcul pot avea consecinte grave. Socul hipoglicemic este un pericol real.
  2. Selectivitatea pentru glucoza. Diabeticii favorizeaza alimentele cu fructoza, fata de cele cu glucoza. Partea dispozitivului care face testarea trebuie sa fie ultra-selectiva pentru glucoza, pentru a nu da rezultate gresite.
  3. Controlul dozei are un rol important. Prea putina insulina nu va controla hiperglicemia, prea multa poate induce socul hipoglicemic.
  4. Biocompatibiitatea materialelor din care sunt facute implanturile. Se prevede folosirea unor polimeri biocompatibili, care sa nu fie respinsi de corpul uman daca vor fi inserati in corpul uman sau montati subcutanat. Implanturile care sunt respinse de corp sunt foarte periculoase pentru sanatatea pacientului
  5. Luarea in calcul a factorilor de mediu (in special pH-ul) atunci cand se elibereaza insulina. Atunci cand corpul nu poate folosi glucoza ca sursa de energie, incepe sa arda acizi grasi pentru asta, ceea ce produce cetone acidice. Cetoacidoza diabetica este o complicatie periculoasa pentru viata diabeticilor. Glicemia nu e singurul lucru care trebuie luat in calcul.
  6. Eficacitatea pe termen lung si rentabilitatea. Pentru ca un astfel de aparat sa fie util, trebuie sa fie si usor de tinut in functiune, sa nu aiba efecte secundare nedorite de durata si sa fie superior simplei injectari.

In Anglia, la Universitatea De Montfort din Leicester, o echipa condusa de profesoara de farmacie Joan Taylor sustine ca a creat unImage dispozitiv in stare sa faca asa ceva.

Acest dispozitiv este de dimensiuni mici (cam cat un ceas), poate fi implantat chirurgical in abdomen si are un rezervor de insulina pentru aproximativ 2 saptamani. La fel ca un pancreas uman, poate detecta cantitatea de glucoza in sange, ceea ce va elibera insulina necesara pentru a o regla. Este construit din polimeri biocompatibili, deci ar trebui sa nu existe probleme de respingere.

Insulina este tinuta intr-un rezervor care are o bariera facuta dintr-un gel. Gelul se poate lichefia atunci cand glucoza ajunge la el, eliberand insulina in circulatia sanguina. Atunci cand glicemia scade (ca urmare a efectului insulinei), gelul se intareste din nou, deoarece glucoza mai este suficienta incat sa-i schimbe starea de agregare, inchizand rezervorul cu insulina. Acest gel ar trebui schimbat de asemenea la un interval fix.

Testele clinice pe oameni vor incepe in 2016, produsul putand fi pus pe piata dupa inca minim 2 ani.

Am pornit de la articolul asta de pe drugs.com, am gasit informatii (in mod surprinzator) si cateva poze aici iar explicatii stiintifice se gasesc in articolul asta din biblioteca Wiley.

*Ma rog, mai sunt si atentionari in privinta locului unde faci si tehnicii pentru injectia subcutanata (injectia se face in unghi de 45 de grade daca pacientul nu prea are grasime, 90 de grade altfel; la min. 5 cm de buric, la min. 2 cm de vanatai/cicatrici/rani), temperatura insulinei (la temperatura camerei, nu la cea de frigider), tipul insulinei (nu trebuiesc amestecate) si altele.

3 prostii cat mine de mari pe care le credeam acum 9 luni

La prima lucrare data in primul semestru la Bioanatomie am luat un 6 ‘cu indulgenta’. Asta dupa ce toata vara am citit de vreo 3 ori cartea de Biologie de a 11-a. Combinat cu faptul ca mie chiar mi-a placut dintotdeauna sa aflu cum functioneaza corpul uman – si chiar am citit pe cat posibil multe lucruri despre orice subiect care ma interesa (boli/probleme ale rinichilor, ochilor, stomacului, inimii, oaselor etc.). La ce bazaconii am bifat drept corecte, 6 ala a fost o nota prea mare.

  1. Diabetul este o boala a (sau cauzata de o disfunctie a) ficatului. – toata viata am vazut filme cu alcoolici care aveau SI probleme cu ficatul SI diabet. Deci am facut o conexiune directa intre cele doua. Gresit!
  2. Insulina este secretata de ficat. – stiam ca diabetul e in general o problema legata de insulina, dar nu stiam exact ce face insulina asta si cine o secreta. Daca diabetul e o boala a ficatului, atunci insulina e secretata de ficat, nu? Trist.

  3. Bila este secretata de vezica biliara. – acuma… de ce as fi crezut ca ar fi secretata de altceva, nu? Nici macar nu m-am gandit ce inseamna cuvantul vezica. Idiot.

Concluziile mele:

  • degeaba citesti ceva daca nu esti atent la legaturile dintre produsul organului x si actiunea lui asupra tesuturilor/organelor y/z
  • o persoana care e in stare sa-ti explice pe intelesul tau anumite lucruri merita! Poti fi autodidact, si poti realiza conexiuni, dar daca nu esti atent, inveti prostii si ramai cu ele drept stiinta (de fapt pseudostiinta).

  • Ia sa vedem daca am inteles si retinut bine:

    1. Diabetul este o boala metabolica in care o persoana are o glicemie ridicata (nivel ridicat al glucozei in sange) – ori din cauza unei deficiente de insulina, ori din cauza lipsei raspunsului celulelor corpului la insulina (combinata cateodata cu o scadere a productiei de insulina). Adica diabet de tip 1 si 2. Primul apare in special la copii, al doilea in general la adulti. Prevalenta este de 10% vs. 90%.

    Mai avem si diabet gestational si alte tipuri de diabet (prediabet, diabet latent autoimun la adulti). Mai exista si diabetul insipid, care prezinta efecte asemanatoare cu diabetul clasic (poliurie, polidipsie si polifagie), doar ca avem alte procese cauzatoare (asta e cauzat de probleme cu productia de hormon antidiuretic – vasopresina – sau cu raspunsul rinichilor la vasopresina) si alte efecte (nu avem crestere a glicemiei).

    1. Insulina este un hormon hipoglicemiant, secretat de pancreas (celulele beta din insulele lui Langerhans). Inhiba procesele metabolice care cresc glicemia in sange si intretine procesele metabolice care o scad. Procesul asta de inhibare/intretinere are efecte majore la nivelul organismului.
  • Bila este secretata de celulele hepatice (deci de ficat). Este doar stocata (intr-o forma intermediara) in vezica biliara, de unde este eliberata in canalul comun biliar, care se varsa in duoden dupa ce se intalneste cu canalul pancreatic (Wirsung).

  • Asta m-a facut sa-mi aduc aminte de o prostie pe care am auzit-o in liceu si pe care nu m-am gandit vreodata s-o verific, diseminand-o ca un bou:

    • taurina din Red Bull vine din sperma de tauri (de aici si numele) – de aia e Red Bull asa bun! Gresit! Desi a fost sintetizata prima data din bila de taur (de aici numele), n-are nici o legatura cu sperma – si nici nu este sintetizata din asta pentru a produce milioane si milioane de galoane de Red Bull anual.